Recentment, el British Journal of Clinical Pharmacology ha publicat la primera guia clínica desenvolupada pel Centre d'Excel·lència per a la Ciència Regulatòria i la Innovació en Farmacogenòmica (CERSI PGx) del Regne Unit, titulada "Proves del genotip CYP2C19 per al clopidogrel: una guia desenvolupada pel Centre d'Excel·lència per a la Ciència Regulatòria i la Innovació en Farmacogenòmica (CERSI PGx) del Regne Unit". Aquest document històric se centra en el valor clínic de la genotipificació del CYP2C19 per guiar la teràpia amb clopidogrel.
Sobre CERSI PGx
CERSI PGx és un dels set centres de ciència i innovació reguladora finançats pel govern del Regne Unit, inaugurat el gener de 2025. Liderat per la Universitat de Liverpool, està finançat conjuntament per Innovate UK, el Medical Research Council (MRC), l'Agència Reguladora de Medicaments i Productes Sanitaris (MHRA) i l'Oficina de Ciències de la Vida (OLS). El centre té com a objectiu accelerar la integració segura i eficaç de la farmacogenòmica (PGx) al Servei Nacional de Salut (NHS) abordant els principals obstacles d'implementació. Aquesta guia marca la primera guia clínica publicada des que es va establir CERSI PGx.
Per què el CYP2C19 és important per al clopidogrel
El CYP2C19 és un membre clau de la família d'enzims del citocrom P450, responsable de l'activació o inactivació metabòlica de molts fàrmacs. Els polimorfismes genètics del CYP2C19 provoquen diferències interindividuals significatives en el metabolisme dels fàrmacs, cosa que afecta l'eficàcia i la seguretat.
El clopidogrel és un agent antiplaquetari àmpliament utilitzat per a la prevenció d'esdeveniments trombòtics en la malaltia coronària, l'accident cerebrovascular isquèmic, la malaltia arterial perifèrica i la fibril·lació auricular. Com a profàrmac, el clopidogrel requereix activació metabòlica per part del CYP2C19. La guia classifica els individus en metabolitzadors ultraràpids, ràpids, normals, intermedis i lents segons el genotip CYP2C19. Els portadors d'al·lels de pèrdua de funció (per exemple, CYP2C192 i *3*) –metabolitzadors intermedis i lents– no poden activar eficaçment el clopidogrel, cosa que comporta una inhibició plaquetària insuficient i un major risc de trombosi recurrent.
La freqüència de l'al·lel CYP2C192 és aproximadament del 15% en europeus, del 30% en sud-asiàtics i fins a un 60% en poblacions indígenes d'Oceania.
Recomanació clau: Prova universal del CYP2C19 per al clopidogrel
La guia estableix que, independentment de la indicació, tots els pacients per als quals es consideri el clopidogrel s'han de sotmetre aCYP2C19genotipificació.A partir dels resultats, s'hauria d'optimitzar la teràpia antiplaquetària:
-Metabolitzadors lentss'ha d'evitar el clopidogrel i utilitzar preferentment fàrmacs alternatius que no depenguin del metabolisme del CYP2C19, com ara el ticagrelor o el prasugrel.
-Metabolitzadors intermediaristambé s'haurien de considerar agents alternatius o règims ajustats en lloc de simplement augmentar la dosi de clopidogrel.
Al Regne Unit, el clopidogrel està aprovat per a la prevenció secundària d'esdeveniments aterotrombòtics, per a atacs isquèmics transitoris (AIT) de risc moderat a alt o ictus isquèmics lleus, i per a la prevenció d'esdeveniments aterotrombòtics i tromboembòlics en la fibril·lació auricular.
Més enllà del clopidogrel: altres fàrmacs on la genotipificació del CYP2C19 és crítica
El valor de la genotipificació del CYP2C19 va molt més enllà del clopidogrel. Com a enzim important en el metabolisme de fàrmacs, el CYP2C19 també juga un paper crític en el metabolisme del voriconazol, diversos antidepressius i inhibidors de la bomba de protons (IPP). Diverses directrius internacionals i nacionals recomanen la individualització guiada pel genotip per a aquests fàrmacs.
1. Antidepressius (ISRS)
Els inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (ISRS), com la sertralina, el citalopram i l'escitalopram, són agents de primera línia per a la depressió i es metabolitzen principalment pel CYP2C19. L'activitat enzimàtica del CYP2C19 determina directament la concentració plasmàtica d'aquests fàrmacs. Els metabolitzadors lents tenen una reducció del 30% al 60% en l'eliminació del fàrmac, cosa que els predisposa a efectes adversos com la prolongació de l'interval QT i la sedació. Els metabolitzadors ultraràpids sovint tenen concentracions plasmàtiques subterapèutiques, la qual cosa comporta una resposta al tractament retardada i un major risc de discontinuació del fàrmac.
La guia del Consorci d'Implementació de Farmacogenètica Clínica (CPIC) del 2023 estableix que els metabolitzadors lents que prenen citalopram o escitalopram tenen un risc elevat de prolongació del QT i recomana una reducció de la dosi del 50%. La guia del Grup de Treball de Farmacogenètica Holandès (DPWG) del 2021 aconsella que els metabolitzadors lents rebin una dosi màxima d'escitalopram reduïda al 50%, i que els metabolitzadors ultraràpids evitin completament l'escitalopram. Per a la sertralina, el DPWG recomana una dosi diària que no superi els 75 mg en metabolitzadors lents.
És important destacar que el recentment publicat Consens d'Experts Xinesos sobre Proves Farmacogèniques en Psiquiatria (2025), desenvolupat pel Grup de Col·laboració en Medicina de Precisió de la Societat Xinesa de Psiquiatria, inclou explícitament recomanacions per a la genotipificació del CYP2C19. La declaració de consens assenyala que les recomanacions d'ajust de la dosi de les directrius internacionals com ara el CPIC i el DPWG per als enzims que metabolitzen els fàrmacs (inclòs el CYP2C19) es poden consultar per a les poblacions xineses. Per tant, la genotipificació del CYP2C19 abans d'iniciar la teràpia amb ISRS (per exemple, escitalopram) permet l'optimització de la dosi o el canvi a fàrmacs alternatius no metabolitzats pel CYP2C19, aconseguint així un tractament de precisió, millorant les taxes de resposta i reduint els esdeveniments adversos.
2. Inhibidors de la bomba de protons (IPP)
Els inhibidors de la bomba de protons, com ara l'omeprazol, el lansoprazol i el pantoprazol, s'utilitzen àmpliament per a trastorns relacionats amb l'àcid, com ara la malaltia de reflux gastroesofàgic i les úlceres pèptiques. El seu metabolisme també depèn en gran mesura del CYP2C19. Els pacients amb diferents genotips del CYP2C19 mostren una variabilitat significativa en resposta als IPP. Els portadors d'al·lels de pèrdua de funció (*2, *3) tenen una exposició al fàrmac notablement més gran, cosa que pot augmentar la supressió de l'àcid però també augmenta el risc d'efectes adversos. En canvi, els metabolitzadors normals tenen concentracions plasmàtiques relativament més baixes i poden experimentar una supressió de l'àcid més feble, tot i que la variació interindividual continua sent substancial.
La guia CPIC 2020 per a IPP aconsella que els metabolitzadors ultraràpids que prenen omeprazol o fàrmacs similars metabolitzin el fàrmac massa ràpidament, cosa que resulta en concentracions plasmàtiques insuficients i una supressió deficient de l'àcid. En aquests pacients, s'ha d'augmentar la dosi i controlar la resposta terapèutica. Per als metabolitzadors lents, l'eliminació del fàrmac és lenta i les concentracions plasmàtiques poden estar elevades; mentre que l'eficàcia pot ser millor, el potencial de toxicitat del fàrmac augmenta. La reducció de la dosi i el seguiment de la resposta són consideracions raonables. Per tant, per als pacients que inicien el tractament amb IPP o aquells que experimenten una resposta deficient o efectes adversos, es recomana la genotipificació del CYP2C19 per guiar la dosificació individualitzada, optimitzar l'eficàcia i minimitzar els esdeveniments adversos.
3. Voriconazol
El voriconazol és un agent antifúngic d'ampli espectre que s'utilitza per tractar infeccions fúngiques greus com l'aspergil·losi invasiva. Té una finestra terapèutica estreta: concentracions plasmàtiques excessivament altes augmenten el risc d'hepatotoxicitat i alteracions visuals, mentre que concentracions baixes provoquen un fracàs del tractament. El metabolisme del voriconazol està mediat principalment pel CYP2C19, i els polimorfismes genètics tenen un impacte profund en la seva concentració plasmàtica.
El CPIC va publicar una guia específica sobre el CYP2C19 i el voriconazol el 2016. Afirma que els metabolitzadors ultraràpids han reduït les concentracions mínimes de voriconazol i sovint no aconsegueixen els nivells terapèutics objectiu. Els metabolitzadors lents tenen concentracions mínimes elevades i un risc significativament més gran de reaccions adverses. La guia del CPIC proporciona recomanacions de dosificació específiques basades en el genotip. Per exemple, els metabolitzadors ultraràpids adults haurien de rebre agents alternatius de primera línia que no depenguin del metabolisme del CYP2C19, com ara isavuconazol, amfotericina B liposomal o posaconazol. Per tant, la genotipificació del CYP2C19 abans del tractament amb voriconazol permet una dosificació individualitzada i redueix la incidència d'esdeveniments adversos relacionats amb el fàrmac.
Importància clínica: fer que la medicació sigui més fiable
La guia recentment publicada torna a situar la genotipificació del CYP2C19 a l'avantguarda de la medicina de precisió. Tanmateix, és important reconèixer que les aplicacions clíniques de la genotipificació del CYP2C19 van molt més enllà del clopidogrel: des del voriconazol (antifúngic) i els ISRS (antidepressius) fins als inhibidors de la bomba de protons per a la supressió de l'àcid. El genotip CYP2C19 actua com una "brúixola" per a la teràpia farmacològica.
A mesura que la medicina de precisió guanya una acceptació més àmplia, un nombre creixent de directrius autoritàries incorporen la genotipificació del CYP2C19 als fluxos de treball rutinaris de medicació. Per als pacients, conèixer el seu propi genotip CYP2C19 els ajuda a comprendre el seu perfil individual de resposta al fàrmac i permet la presa de decisions compartida amb el seu metge per desenvolupar un pla de tractament més adequat. Per als clínics, la integració dels resultats objectius de les proves genètiques en les decisions de prescripció és un mitjà poderós per millorar la qualitat del tractament i garantir la seguretat del pacient.
Macro i Micro-Prova'sSolució de genotipificació CYP2C19
Macro & Micro Test ofereix un kit de genotipificació CYP2C19 basat en un sistema de mutació refractària d'amplificació (ARMS) millorat combinat amb sondes Taqman amb les següents característiques:
-Cobertura completa d'al·lels– detectaCYP2C192, *3 i *17sense perdre variants clau.
-Control de qualitat robust– incorpora controls negatius/positius, un control intern i l'enzim UDG per a un control de qualitat de quatre nivells per garantir resultats precisos.
-Extracció automatitzada– compatible amb l'extractor d'àcids nucleics totalment automatitzat de Macro & Micro-Test, cosa que millora l'eficiència del flux de treball.
-Àmplia compatibilitat– funciona amb els principals instruments de PCR en temps real del mercat, inclòs l'ABI 7500 Hongshi SLAN 96P.
-Interpretació automatitzada de resultats– un programari d'anàlisi dedicat (en ABI 7500, SLAN 96P, etc.) permet la interpretació automàtica dels resultats, cosa que millora l'eficiència.
-Automatització preparada per a POCT– L'analitzador d'amplificació d'àcids nucleics totalment automatitzat HWTS AIO800 permet l'operació de "mostra d'entrada, resultat de sortida".
Amb l'avanç continu de la farmacogenòmica, s'espera que la genotipificació del CYP2C19 beneficiï un nombre creixent de pacients, fent que la medicina de precisió passi del concepte a la pràctica clínica rutinària. La guia CERSI PGx recentment publicada reforça el paper crític de les proves del CYP2C19 no només per al clopidogrel, sinó també per a una llista creixent de fàrmacs, com ara antidepressius, inhibidors de la bomba de protons i voriconazol. Per facilitar l'adopció generalitzada de la prescripció guiada per genotips, són essencials solucions de proves fiables i fàcils d'utilitzar. La cartera de proves farmacogenòmiques de Macro & Micro-Test, que inclou una cobertura completa d'al·lels, un control de qualitat robust i plataformes preparades per a l'automatització, té com a objectiu donar suport als proveïdors d'atenció mèdica en la implementació de la medicina de precisió i, en última instància, salvaguardar la salut dels pacients.
Productes relacionats:
Referències:
1. Lima JJ, Thomas CD, Barbarino J, et al. Guia del Consorci d'Implementació de Farmacogenètica Clínica (CPIC) per a la dosificació del CYP2C19 i dels inhibidors de la bomba de protons. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, et al. Guia del Consorci d'Implementació de Farmacogenètica Clínica per al genotip CYP2C19 i la teràpia amb clopidogrel: actualització del 2022. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261.
3. Institut Nacional per a l'Excel·lència en Salut i Atenció (NICE). Proves del genotip CYP2C19 per guiar l'ús de clopidogrel després d'un ictus isquèmic o un atac isquèmic transitori. Guia diagnòstica DG59. Publicat: 31 de juliol de 2024.
4. Grup de Col·laboració en Recerca de Medicina de Precisió de la Societat Xinesa de Psiquiatria. Consens d'experts sobre proves farmacogenòmiques en psiquiatria (2025) [Zhonghua Jing Shen Ke Za Zhi].Revista Xinesa de Psiquiatria. 2025;58(6):434-445. doi:10.3760/cma.j.cn11366120240611-00181
5. Dello Russo C, Frater I, Kuruvilla R, et al. Proves del genotip CYP2C19 per al clopidogrel: una guia desenvolupada pel Centre d'Excel·lència del Regne Unit per a la ciència reguladora i la innovació en farmacogenòmica (CERSI-PGx). Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI: 10.1093/bjcp/…
6. Moriyama B, Owusu Obeng A, Barbarino J, et al. Directrius del Consorci d'Implementació de Farmacogenètica Clínica (CPIC) per a la teràpia amb CYP2C19 i Voriconazol. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45-51. doi:10.1002/cpt.595.
7. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, et al. Guia del Consorci d'Implementació de Farmacogenètica Clínica (CPIC) per als genotips CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 i HTR2A i els antidepressius inhibidors de la recaptació de serotonina. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903.
8. Brouwer JMJL, Nijenhuis M, Soree B, et al. Guia del Grup de Treball de Farmacogenètica Holandès (DPWG) per a la interacció gen-fàrmac entre CYP2C19 i CYP2D6 i els ISRS. Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2.
Data de publicació: 22 d'abril de 2026